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  上海醫(yī)藥工業(yè)研究院（200040） 李楨

  一 概述
    GMP是Good Manufacturing Practice，意即良好的制作實(shí)施的意思，目的是嚴(yán)格控制藥品的制作過(guò)程，以保證藥品的質(zhì)量。GMP對(duì)硬件軟件都有嚴(yán)格要求，世界衛(wèi)生組織（WHO）及各工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家都各有自己的版本以及驗(yàn)證規(guī)范。在國(guó)外銷售藥品，其制造者的藥品加工過(guò)程及設(shè)備和藥品的質(zhì)量一樣，都要符合進(jìn)口國(guó)執(zhí)行的GMP版本，并由進(jìn)口國(guó)派員核查，原料藥裝備也是藥品生產(chǎn)的硬件，同樣要求符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。
    原料藥是指藥品在進(jìn)一步加工成針劑、片劑、膠囊等注射或口服劑型前的藥品主要成份，原料藥包括化學(xué)合成藥物及生物化學(xué)制品等。其主要成份含量、雜質(zhì)含量等藥典均有明確規(guī)定。為保證生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量不受加工過(guò)程的影響，對(duì)有關(guān)生產(chǎn)裝備及過(guò)程需要有特殊的設(shè)施及要求，以保證藥品在加工過(guò)程中這些裝備及設(shè)施不會(huì)帶來(lái)雜質(zhì)及污染。由于藥品生產(chǎn)是嚴(yán)格按批生產(chǎn)及檢測(cè)的，因此這些設(shè)備的大小是以按該工序處理一批物料的量為依據(jù)的。這些設(shè)備除了要防止外界的微生物（雜菌）及其他雜菌混入反應(yīng)物料之中外，還應(yīng)具備原位清洗（Clean in place，簡(jiǎn)稱 CIP ）、原位滅菌（Sterilization in place，簡(jiǎn)稱SIP）的功能。原位清洗是指設(shè)備不需移動(dòng)或拆卸即可進(jìn)行有效清洗，以防止一批物料或其他雜質(zhì)積存而進(jìn)入下一批。原位滅菌則是在該設(shè)備清洗以后，而這些設(shè)備的內(nèi)壁都必須光潔不存在凹陷結(jié)構(gòu)，所有轉(zhuǎn)角要求圓弧過(guò)渡，以利清洗滅菌。所有進(jìn)入原料藥裝備有關(guān)的物料、介質(zhì)都要求經(jīng)過(guò)凈化并達(dá)到有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。由于原料藥裝備品類較多，各有特點(diǎn)，為此分類敘述如下。
    1、發(fā)酵罐。
    發(fā)酵罐多數(shù)用于抗菌素生產(chǎn)，大型者容積可達(dá)100立方米以上。若干生物化學(xué)反應(yīng)過(guò)程，也采用類似裝置但規(guī)模都小。
    對(duì)發(fā)酵罐來(lái)說(shuō)其主要任務(wù)是完成培養(yǎng)發(fā)酵，菌種要經(jīng)實(shí)驗(yàn)室斜面、搖瓶培養(yǎng)后逐步經(jīng)種子罐、中罐再移種至發(fā)酵罐。因此要求在接種以前先對(duì)罐中的培養(yǎng)液進(jìn)行滅菌及冷卻至培養(yǎng)溫度；同時(shí)用經(jīng)除菌的壓縮空氣保壓；再將種子在無(wú)菌條件下輸入種子罐，經(jīng)在種子罐培養(yǎng)結(jié)束再逐級(jí)移種擴(kuò)大。在接種及移種過(guò)程，要事先對(duì)所經(jīng)過(guò)的管道配置蒸汽滅菌的設(shè)施，包括蒸汽引入及原管道中存留空氣的排出。
對(duì)大容積發(fā)酵罐的培養(yǎng)液滅菌，常采用連續(xù)滅菌法處理。培養(yǎng)液配料攪勻以后，用泵送入連續(xù)滅菌器，經(jīng)過(guò)規(guī)定溫度、壓力、及停留時(shí)間以后，進(jìn)入已經(jīng)滅菌的發(fā)酵罐中。其溫度、壓力及停留時(shí)間應(yīng)嚴(yán)格控制，并經(jīng)滅菌驗(yàn)。
    對(duì)機(jī)械攪拌軸的軸封，不得采用填料密封。因?yàn)槊芊馓盍蠜](méi)有徹底滅菌的條件，而被磨損的填料，有可能落入發(fā)酵罐中引起污染。采用機(jī)械密封也應(yīng)注意對(duì)攪拌系統(tǒng)進(jìn)行平衡校正，盡量減少軸的晃動(dòng)。密封面也應(yīng)有補(bǔ)償裝置來(lái)消除因晃動(dòng)而引起的密封面受壓不均而造成泄漏 。
    2、反應(yīng)罐
    在制藥行業(yè)特別是合成藥物的生產(chǎn)使用大量的化學(xué)反應(yīng)裝置。其中多數(shù)是罐式反應(yīng)器，也有連續(xù)式或連續(xù)—分批相結(jié)合的型式。在反應(yīng)設(shè)備中除了反應(yīng)過(guò)程有易污染物料進(jìn)入以外，一般不需設(shè)置蒸汽滅菌設(shè)施。如果有易污染物料進(jìn)入，則應(yīng)參考發(fā)酵罐，增設(shè)滅菌管道等設(shè)施，而且進(jìn)入系統(tǒng)的物料需在進(jìn)入系統(tǒng)以前進(jìn)行滅菌或除菌。
    反應(yīng)罐的規(guī)模應(yīng)以容納一個(gè)批號(hào)物料為基準(zhǔn)考慮。
    反應(yīng)罐要求可以原位清洗。
    反應(yīng)罐所配備的攪拌系統(tǒng)應(yīng)根據(jù)不同的反應(yīng)物系，如液—液、液—固、氣—液或氣—液—固，配置有效的葉型及攪拌強(qiáng)度，以保證反應(yīng)達(dá)到預(yù)期效果。
    反應(yīng)罐也應(yīng)根據(jù)反應(yīng)所需溫度變化配備加熱或冷卻系統(tǒng)。
    3、萃取及浸取系統(tǒng)
萃取及浸取是把有效成份從液相或固相中用另一液相進(jìn)行混和接觸并重行分離，使有效成份轉(zhuǎn)移的過(guò)程。此類設(shè)備要求其設(shè)備本體及所附屬之管道不積存料液，并可原位清洗。對(duì)浸取設(shè)備還應(yīng)能在每批操作結(jié)束，將被浸取固體物料全部排凈，并能進(jìn)行原位清洗。
    4、結(jié)晶
    結(jié)晶在制藥過(guò)程中基本上都是原藥純化的工序。要求結(jié)晶設(shè)備可原位清洗(CIP)及原位滅菌(SIP)。結(jié)晶設(shè)備要求配備蒸汽進(jìn)出管道；蒸汽進(jìn)入結(jié)晶設(shè)備以前要經(jīng)潔凈過(guò)濾，以防鐵銹等雜物進(jìn)入。其過(guò)濾介質(zhì)應(yīng)能耐受滅菌蒸汽的溫度，其孔徑應(yīng)小于φ0.22μm。結(jié)晶設(shè)備底部排料口與底部閥門之間不能有空間，以防在此區(qū)域用攪拌不充分而形成不規(guī)格結(jié)晶，甚至形成堵塞，因此應(yīng)采用向上開(kāi)啟的底閥。
結(jié)晶罐的攪拌也應(yīng)配置合適的軸封，軸封的磨損端面可能磨脫的顆粒應(yīng)利用結(jié)晶罐的正壓操作以及磨損物承接槽(此槽應(yīng)加設(shè)排泄通道，可在清洗及滅菌時(shí)得以處理)加以控制，不使此類磨脫顆�；烊氤善�。
   攪拌葉輪及組合應(yīng)根據(jù)結(jié)晶工藝要求如顆粒度、晶形等進(jìn)行對(duì)比選配；在冷卻結(jié)晶過(guò)程中也注意葉輪的選用，以防止晶體在器壁形成結(jié)晶層。
   在減壓結(jié)晶流程中，要對(duì)增設(shè)的冷凝器、凝液收集罐等同樣配備原位清洗及原位滅菌設(shè)施；對(duì)復(fù)壓用壓縮空氣也須要在進(jìn)罐前經(jīng)潔凈過(guò)濾。其引入管之滅菌與結(jié)晶罐同時(shí)進(jìn)行。
    5、過(guò)濾
    過(guò)濾是將液相和固相進(jìn)行分離的單元操作。在原料藥生產(chǎn)中有廣泛的應(yīng)用。根據(jù)所處不同的工序，即要求潔凈的如成品的結(jié)晶等；以及除此以外的過(guò)濾，分別處理。
   在原料藥生產(chǎn)過(guò)程中有若干為濾除雜物或發(fā)酵液除菌絲的操作。這些操作還沒(méi)有進(jìn)入潔凈處理階段，因此除了雜菌類極易繁殖的場(chǎng)合以外，不設(shè)原位滅菌功能。而充分有效的原位清洗功能則都是必須的。如發(fā)酵液過(guò)濾中用的鼓式過(guò)濾機(jī)或板框壓濾機(jī)等其工作空間以及過(guò)濾介質(zhì)，在每批操作結(jié)束，都必須進(jìn)行徹底清洗，以防止菌類的繁殖。
    在進(jìn)入成品階段，如在成品結(jié)晶以前，其母液以及進(jìn)入結(jié)晶器的其他料液都必須進(jìn)行潔凈過(guò)濾。其過(guò)濾介質(zhì)常為能耐受該操作溫度下孔徑<0.22μm的膜濾器。該膜濾器在投入使用前應(yīng)通過(guò)蒸餾水沖刷器內(nèi)積存物，并經(jīng)蒸汽滅菌，再降至室溫。在結(jié)晶完成以后，結(jié)晶與母液的分離，是由結(jié)晶過(guò)濾器完成的。結(jié)晶過(guò)濾器在過(guò)濾晶體以前，要經(jīng)過(guò)該器之原位清洗及原位滅菌。該結(jié)晶過(guò)濾器所用的過(guò)濾介質(zhì)，必須是能耐滅菌溫度的、化學(xué)穩(wěn)定的，不會(huì)脫落纖維或顆粒的。該過(guò)濾介質(zhì)也要求不挾持結(jié)晶顆粒，以避免這些顆�；烊胂乱慌�號(hào)的可能。
    原料藥生產(chǎn)中不少場(chǎng)合都要求將壓縮空氣、熱空氣、蒸餾水、液態(tài)原料及原料藥溶液的無(wú)菌過(guò)濾等。對(duì)于這些不同物料、不同狀態(tài)、不同溫度的過(guò)濾，都必須結(jié)合具體條件選用合適的過(guò)濾介質(zhì)以及過(guò)濾裝置的結(jié)構(gòu)，來(lái)完成除菌、除顆粒的操作。這是過(guò)濾裝置也必須具備原位清洗、原位滅菌的條件。其過(guò)濾效果均應(yīng)作有效驗(yàn)證。
    6、干燥
    在原料藥生產(chǎn)中干燥也是常見(jiàn)的操作。有中間體的干燥也有成品的干燥。在干燥過(guò)程中都不能有外界灰塵、微生物等雜質(zhì)侵入。進(jìn)入系統(tǒng)的熱空氣、料液等都必須經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾；在無(wú)菌狀態(tài)所得的結(jié)晶在進(jìn)入干燥裝置時(shí)也應(yīng)保持潔凈。分批干燥器的容積以能容納一個(gè)批號(hào)藥物正常運(yùn)轉(zhuǎn)為度。藥物干燥過(guò)程中不允許產(chǎn)生粘壁、結(jié)團(tuán)以及物料受熱不均勻等，以保證整批均一性。在連續(xù)干燥如噴霧干燥等則應(yīng)嚴(yán)格控制整個(gè)干燥過(guò)程的操作指標(biāo)，使整批物料質(zhì)量均一。
對(duì)噴霧干燥，其熱空氣系統(tǒng)應(yīng)以能耐熱空氣溫度的高效過(guò)濾器將經(jīng)加熱的空氣進(jìn)行過(guò)濾。不允許過(guò)濾以后再加熱，以免加熱器表面氧化物脫落進(jìn)入藥品。霧化器要求采用經(jīng)凈化過(guò)濾的壓縮空氣霧化的氣流式霧化器。壓力式霧化器因高壓泵的潔凈程度以及離心霧化器高轉(zhuǎn)速軸的密封不能保證潔凈要求，迄今均未能被正常投運(yùn)。
    結(jié)晶狀原料藥常用雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥器。其特點(diǎn)是干燥溫度低、干燥速度較快、物料均一性佳。需特別注意的是排氣引出管與一側(cè)旋轉(zhuǎn)軸之間的間隙也應(yīng)滿足原位清洗及原位滅菌的要求；復(fù)壓用的壓縮空氣也要經(jīng)潔凈過(guò)濾。如揮發(fā)物是有機(jī)溶劑應(yīng)采用低溫冷凝器捕集。
    沸騰干燥也是固體顆粒的干燥方法。用于藥物干燥，熱空氣也要求在加熱以后過(guò)濾，并達(dá)到潔凈要求。在沸騰干燥的同時(shí)噴入潔凈的藥液或有關(guān)料液可以完成藥物的造粒，為壓片作準(zhǔn)備。
沸騰干燥所用熱空氣除要求潔凈以外，其風(fēng)溫、風(fēng)量要求可精確調(diào)節(jié)，以保證藥物的干燥及正常沸騰，以及投料以前沸騰干燥系統(tǒng)的滅菌。沸騰干燥器也要求可原位清洗及原位滅菌。
    對(duì)于其他形式干燥器用于藥物干燥者，包括結(jié)晶—過(guò)濾—干燥聯(lián)合機(jī)等應(yīng)注意：
    (1) 傳動(dòng)軸的軸封及軸與壁之間的間隙，要求能清洗及滅菌；
    (2) 與藥物接觸的器壁，內(nèi)設(shè)件如攪拌器等均不得粘附藥物；
    (3) 熱空氣在接觸藥物進(jìn)行干燥以后，不得重復(fù)利用。以免所挾帶少量藥物在經(jīng)空氣加熱器受熱變質(zhì)后影響藥物質(zhì)量；
    (4) 與藥物直接接觸的熱空氣，應(yīng)在加熱以后進(jìn)行潔凈過(guò)濾，以防加熱器表面有異物脫落。所用潔凈過(guò)濾器在操作溫度范圍內(nèi)不能脫落過(guò)濾介質(zhì)，如纖維、顆粒等。
    7、其他原料藥裝備
    除上述幾種原料藥裝備以外，在原料藥生產(chǎn)過(guò)程中還有不少其他類設(shè)備，這些設(shè)備為符合制藥要求，應(yīng)注意以下要求：
    (1) 設(shè)計(jì)或選用的設(shè)備應(yīng)設(shè)有清洗口，設(shè)備表面應(yīng)光潔，易清潔。設(shè)備內(nèi)壁應(yīng)光滑平整，避免死角、砂眼，并能耐腐蝕；
    (2) 要求從潔凈的工序開(kāi)始，其所用裝備均具原位清洗及滅菌的功能；
    (3) 原料藥裝備所連接的管道應(yīng)不積存料液，能保證滅菌蒸汽的流通；
    (4) 有旋轉(zhuǎn)軸引入的設(shè)備，軸封頸與旋轉(zhuǎn)軸的間隙要能滿足原位清洗和原位滅菌的要求，磨擦副可能脫落的顆粒應(yīng)防止其落入物料；
    (5) 在滅菌區(qū)須保溫的設(shè)備和管道，在保溫層外面要用不銹鋼包復(fù)，并要求能防止保溫材料碎屑逸出。