| 一、總 則 |
| 1. 本附錄為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998
年修訂）對(duì)無(wú)菌藥品、非無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等生產(chǎn)和質(zhì)量管理特殊要求的補(bǔ)充規(guī)定。 |
| 2. 藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個(gè)級(jí)別： |
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潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別表 |
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潔凈度級(jí)別 |
塵粒最大允許數(shù) / 立方米
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微生物最大允許數(shù) |
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≥0.5um |
≥5um |
浮游菌 / 立方米 |
沉降菌 / 皿 |
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100 級(jí) |
3,500 |
0 |
5 |
1 |
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10,000 級(jí) |
350,000 |
2,000 |
100 |
3 |
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100,000 級(jí) |
3,500,000 |
20,000 |
500 |
10 |
|
300,000 級(jí) |
10,500,000 |
60,000 |
1000 |
15 |
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| 3. 潔凈室 ( 區(qū) ) 的管理需符合下列要求 : |
| �。� 1
）潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。其工作人員（包括維修、輔助人員）應(yīng)定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核；對(duì)進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的臨時(shí)外來(lái)人員應(yīng)進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。
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| �。� 2 ）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設(shè)置緩沖設(shè)施，人、物流走向合理。 |
| �。� 3 ） 100 級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，當(dāng)不可避免時(shí)，手部應(yīng)及時(shí)消毒。
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| �。� 4 ） 10,000 級(jí)潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級(jí)別區(qū)域。 |
| �。� 5 ） 100,000 級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌。
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| �。� 6 ）潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)備保溫層表面應(yīng)平整、光潔，不得有顆粒性物質(zhì)脫落。 |
| �。� 7 ）潔凈室（區(qū)）內(nèi)應(yīng)使用無(wú)脫落物、易清洗、易清毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放於對(duì)產(chǎn)品不造成污染的
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| 指定地點(diǎn)，并應(yīng)限定使用區(qū)域。 |
| （ 8
）潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況。 |
| �。� 9 ）潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。 |
| �。� 10 ）空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。 |
| 4. 藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括： |
| �。� 1 ）空氣凈化系統(tǒng) |
| （ 2 ）工藝用水系統(tǒng) |
| �。� 3 ）生產(chǎn)工藝及其變更 |
| （ 4 ）設(shè)備清洗 |
| �。� 5 ）主要原輔材料變更 |
| 無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加： |
| �。� 1 ）滅菌設(shè)備 |
| �。� 2 ）藥液濾過(guò)及灌封（分裝）系統(tǒng) |
| 5. 水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 |
| 6. 印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物，應(yīng)按標(biāo)簽管理。 |
| 7. 藥品零頭包裝只限兩個(gè)批號(hào)為一個(gè)合箱，合箱外應(yīng)標(biāo)明全部批號(hào)，并建立合箱記錄。 |
| 8.
藥品放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對(duì)有關(guān)記錄進(jìn)行審核，審核內(nèi)容應(yīng)包括：配料、稱重過(guò)程中的復(fù)核情況；各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場(chǎng)記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；偏差處理；成品檢驗(yàn)結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字後方可放行。
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| 二、無(wú)菌藥品 |
| 無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑。 |
| 1. 無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求： |
| （ 1 ）最終滅菌藥品： |
| 100 級(jí)或 10,000 級(jí)監(jiān)督下的局部 100 級(jí)：大容量注射劑（ ≥50 毫升 ) 的灌封 ; |
| 10,000 級(jí) : 注射劑的稀配、濾過(guò)； |
| 小容量注射劑的灌封； |
| 直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 |
| 100,000 級(jí)：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。 |
| �。� 2 ）非最終滅菌藥品： |
| 100 級(jí)或 10,000 級(jí)背景下局部 100 級(jí)： |
| 灌裝前不需除菌濾過(guò)的藥液配劑； |
| 注射劑的灌封、分裝和壓塞； |
| 直接接觸藥品的包裝材料最終處理後的暴露環(huán)境。 |
| 10,000 級(jí)：灌裝前需除菌濾過(guò)的藥液配制。 |
| 100,000 級(jí)：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最後一次精洗的最低要求 |
| �。� 3 ）其它無(wú)菌藥品： |
| 10,000 級(jí)：供角臘創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。 |
| 2. 滅菌柜應(yīng)具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)、記錄裝置，其能力應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)。 |
| 3.
與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應(yīng)盡量減少連（焊）接處。過(guò)濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物。禁止使用含有石棉的過(guò)濾器材。
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| 4. 直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。 |
| 5. 批的劃分原則： |
| �。� 1 ）大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 |
| （ 2 ）粉針劑以同一批原料藥在同一批連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 |
| （ 3 ）凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 |
| 6. 直接接觸藥品的包裝材料最後一次精洗用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 |
| 7. 應(yīng)采取措施以避免物料、容量和設(shè)備最終清洗後的二次污染。 |
| 8. 直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其它物品的清洗、干燥、滅菌到使用時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。 |
| 9. 藥液從配制到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。 |
| 10. 物料、容器、設(shè)備或其它物品需進(jìn)入無(wú)菌作業(yè)區(qū)時(shí)應(yīng)經(jīng)過(guò)消毒或滅菌處理。 |
| 11. 成品的無(wú)菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗(yàn)。 |
| 12. 原料、輔料應(yīng)按品種、規(guī)格、批號(hào)分別存放，并按批取樣檢驗(yàn)。 |
| 三、非無(wú)菌藥品 |
| 1. 非無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑。 |
| (1)100,000 級(jí)：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序； |
| 除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。 |
| (2)300,000 級(jí)：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序； |
| 口服固體藥品的暴露工序； |
| 表皮外用藥品暴露工序； |
| 直腸用藥的暴露工序。 |
| (3) 直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級(jí)別應(yīng)與其藥品生產(chǎn)環(huán)境相同。 |
| 2. 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理仍不能避免交叉污染時(shí)，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風(fēng)。 |
| 3. 空氣潔凈度級(jí)別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。 |
| 4. 生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)經(jīng)凈化處理。 |
| 5.
生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類藥品制劑當(dāng)不可避免與其他藥品交替使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)采用有效的防護(hù)、清潔措施和必要的驗(yàn)證。
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| 6. 干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口應(yīng)有過(guò)濾裝置，出風(fēng)口應(yīng)有防止空氣倒流裝置。 |
| 7. 軟膏劑、眼膏劑、栓劑等配制和灌裝的生產(chǎn)設(shè)備、管道應(yīng)方便清洗和消毒。 |
| 8. 批的劃分原則： |
| �。� 1 ）固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 |
| �。� 2 ）液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最後混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 |
| 9. 生產(chǎn)用模具的采購(gòu)、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)制定相應(yīng)管理制度，設(shè)專人專柜保管。 |
| 10. 藥品上直接印字所用油墨應(yīng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。 |
| 11. 生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易長(zhǎng)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)就有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。 |
| 12. 液體制劑的配制、濾過(guò)、灌封、滅菌等過(guò)程應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成。 |
| 13. 軟膏劑、眼膏劑、栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定儲(chǔ)存期和儲(chǔ)存條件。 |
| 14. 配料工藝用水及直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最後一次洗滌用水應(yīng)符合純化水標(biāo)準(zhǔn)。 |
| 四、原料藥 |
| 1. 從事原料藥生產(chǎn)的人員應(yīng)接受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)培訓(xùn)。 |
| 2. 易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存的廠房設(shè)施應(yīng)符合國(guó)家的有關(guān)規(guī)定。 |
| 3. 原料藥精制、干燥、包裝生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求： |
| （ 1 ）法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥，其暴露環(huán)境應(yīng)為 10,000 級(jí)背景下局部 100 級(jí)；
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| �。� 2 ）其它原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低於 300,000 級(jí)； |
4. 中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)與生產(chǎn)環(huán)境有交叉影響時(shí)，其檢驗(yàn)場(chǎng)所不應(yīng)設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。
5. 原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉的設(shè)備、管道可以安置於室外。使用敞口設(shè)備或打開(kāi)設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有避免污染措施。
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| 6. 難以精確按批號(hào)分開(kāi)的大批量、大容量原料、溶媒等物料入庫(kù)時(shí)應(yīng)編號(hào)；其收、發(fā)、存、用應(yīng)制定相應(yīng)的管理制度。
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| 7. 企業(yè)可根據(jù)工藝要求、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量體系的審核情況，確定物料的質(zhì)量控制項(xiàng)目。 |
| 8. 物料因特殊原因需處理使用時(shí)，應(yīng)有審批程序，經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)後發(fā)放使用。 |
| 9. 批的劃分原則： |
| �。� 1 ）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 |
| �。� 2
）間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最後混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。混合前的產(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可追蹤的記錄。
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| 10.
原料藥的生產(chǎn)記錄應(yīng)具有可追蹤性，其批生產(chǎn)記錄至少?gòu)拇制返木乒ば蜷_(kāi)始。連續(xù)生產(chǎn)的批生產(chǎn)記錄，可為該批產(chǎn)品各工序生產(chǎn)操作和質(zhì)量監(jiān)控的記錄。
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| 11. 不合格的中間產(chǎn)品，應(yīng)明確標(biāo)示并不得流入下道工序；因特殊原因需處理使用時(shí)，應(yīng)按規(guī)定的書(shū)面程序處理并有記錄。
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| 12.
更換品種時(shí)，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時(shí)，如有影響產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，也應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。
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| 13. 難以清潔的特定類型的設(shè)備可專用於特定的中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲(chǔ)存。 |
| 14. 物料、中間產(chǎn)品和原料藥在廠房?jī)?nèi)或廠房間的流轉(zhuǎn)應(yīng)有避免混淆和污染的措施。 |
| 15.
無(wú)菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無(wú)菌原料藥的包裝材料的最後洗滌用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；其它原料藥精制工藝用水應(yīng)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
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| 16. 應(yīng)建立發(fā)醇用菌種保管、使用、儲(chǔ)存、復(fù)壯、篩選等管理制度，并有記錄。 |
| 17. 對(duì)可以重復(fù)使用的包裝容器，應(yīng)根據(jù)書(shū)面程序清洗干凈，并去除原有的標(biāo)簽。 |
| 18.
原料藥留樣包裝應(yīng)與產(chǎn)品包裝相同或使用模擬包裝，保存在與產(chǎn)品標(biāo)簽說(shuō)明相符的條件下，并按留樣管理規(guī)定進(jìn)行觀察。 |
| 五、生物制品 |
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生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織和體液等生物材料制備，用於人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。
|
|
生物制品的原材料具有生物活性，其組成成分十分復(fù)雜，因此必須對(duì)起始材料進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制；生物制品的生產(chǎn)涉及到生物學(xué)過(guò)程和生物材料的加工處理，這些生物學(xué)過(guò)程有其固有易變性。生物制品系在生產(chǎn)全過(guò)程中采用無(wú)菌控制，而又不能在最終容器中滅菌的生物活性制劑，有些制品的某些生產(chǎn)環(huán)節(jié)還有特定要求；生物制品的質(zhì)量控制多采用生物學(xué)技術(shù)和生物分析技術(shù)，其檢測(cè)結(jié)果的變異性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大於物理、化學(xué)的測(cè)定，制品的某些質(zhì)量問(wèn)題在成品檢定中不能反映，需要對(duì)生產(chǎn)的過(guò)程加以限定。對(duì)生物活性的效價(jià)或效力檢定須采用同質(zhì)性的生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的比較試驗(yàn)，才能取得檢測(cè)結(jié)果。
|
|
目前，我國(guó)人用生物制品管理包括細(xì)菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒類疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、細(xì)胞因子、體內(nèi)和休外免疫診斷制品，毒素、抗原、重組
DNA 產(chǎn)品、變態(tài)反應(yīng)原、單克隆抗體、抗原- 抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)制劑等生物活性制劑。 |
| 1.
從事生物制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)（衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等）和安全防護(hù)培訓(xùn)。
|
| 2.
生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)（細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。
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| 3. 生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求： |
| �。� 1 ） 100 級(jí)：灌裝前不經(jīng)除菌過(guò)濾的制品其配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等； |
| �。� 2 ） 10,000
級(jí)：灌裝前需經(jīng)除菌過(guò)濾的制品其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過(guò)濾、超濾等； |
| 體外免疫診斷試劑的陽(yáng)性血清的分裝、抗原 - 抗體分裝； |
| （ 3 ） 100,000 級(jí)：原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的清洗等；
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| 口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無(wú)菌操作）； |
| 聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合 鏈反應(yīng)試劑（ PCR
）、紙片法試劑等體外免疫試劑； |
| 深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。 |
| 4. 各類制品生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)符合特殊要求。 |
| 5. 生產(chǎn)過(guò)程中使用某些特定活生物體階段，要求設(shè)備專用，并在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行。 |
| 6. 卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開(kāi)，其生產(chǎn)設(shè)備要專用。 |
| 7.
芽胞菌操作直至滅活過(guò)程完成之前必須使用專用設(shè)備。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。
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| 8.
如設(shè)備專用於生產(chǎn)孢子形成體，當(dāng)加工處理一種制品時(shí)應(yīng)集中生產(chǎn)。在某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時(shí)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)只能生產(chǎn)一種制品。
|
| 9. 生物制品的生產(chǎn)注意應(yīng)廠房與設(shè)施對(duì)原材料、中間體和成品的潛在污染。 |
| 10. 聚合 反應(yīng)試劑（ PCR ）的生產(chǎn)和檢定必須在各自獨(dú)立的建筑物進(jìn)行，防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。
|
| 11. 生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（ HIV ）等檢測(cè)試劑，在使用陽(yáng)性樣品時(shí)，必須有符合相應(yīng)規(guī)定的防護(hù)措施和設(shè)施。
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| 12. 生產(chǎn)有種子批和細(xì)胞庫(kù)，應(yīng)在規(guī)定儲(chǔ)存條件下，專庫(kù)存放，并只允許指定的人員進(jìn)入。 |
| 13. 以人血、人血漿或動(dòng)物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品必須使用專用設(shè)備，并與其它生物制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開(kāi)。
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| 14. 使用密閉系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)的制品可以在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組 DNA 產(chǎn)品。 |
| 15. 各種滅活疫苗（包括重組 DNA
產(chǎn)品）、類毒素及細(xì)胞提取物，在其滅活或消毒後可以與其他無(wú)菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。但在一種制品分裝後，必須進(jìn)行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果應(yīng)定期驗(yàn)證。
|
| 16. 操作有致病作用的微生物應(yīng)在專門的區(qū)域中進(jìn)行，并保持相對(duì)負(fù)壓。 |
| 17.
有菌（毒）操作區(qū)與無(wú)菌（毒）操作區(qū)應(yīng)有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣不得再循環(huán)，來(lái)自危險(xiǎn)度為二類以上病原體的空氣應(yīng)通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，濾器的性能應(yīng)定期檢查。
|
| 18. 使用二類以上病原體強(qiáng)污染性材料進(jìn)行制品生產(chǎn)時(shí)，對(duì)其排出污物應(yīng)有有效的消毒設(shè)施。 |
| 19. 用於加工處理活生物體的生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備應(yīng)便於清潔和去除污染，能耐受 蒸消毒。 |
| 20.
用於生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物室、質(zhì)量檢定動(dòng)物室必須與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開(kāi)。動(dòng)物飼養(yǎng)管理要求，應(yīng)符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理規(guī)定。 |
| 21. 生產(chǎn)用注射用水應(yīng)在制備後 6 小時(shí)內(nèi)使用；制備後 4 小時(shí)內(nèi)滅菌 72 小時(shí)內(nèi)使用，或者在 80c
以上保溫 65c 以 上保溫循環(huán)或 4c 以下存放 . |
| 22. 管道系統(tǒng)、閥門和通氣過(guò)濾器應(yīng)便於清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）應(yīng)用蒸汽滅茵。 |
| 23. 生產(chǎn)過(guò)程中污染病原體的物品和設(shè)備均要與未用過(guò)的滅菌物品和設(shè)備分開(kāi)，并有明顯標(biāo)志。 |
| 24. 生物制品生產(chǎn)用的主要原輔物（包括血液制品的原料血漿）必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并由質(zhì)量保證部門檢驗(yàn)合格簽證發(fā)放。
|
| 25.
生物制品生產(chǎn)用物料須向合法和有質(zhì)量保證的供方采購(gòu)，應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估并與之簽訂較固定供需合同，以確保其物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。
|
| 26.
動(dòng)物源性的原材料使用時(shí)要詳細(xì)記錄，內(nèi)容至少包括動(dòng)物來(lái)源、動(dòng)物繁殖和飼養(yǎng)條件、動(dòng)物的健康情況。用於疫苗生產(chǎn)的動(dòng)物應(yīng)是清潔級(jí)以上的動(dòng)物。
|
| 27.
需建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。種子批系統(tǒng)應(yīng)有菌毒種原始來(lái)源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。
|
| 28.
生產(chǎn)用細(xì)胞需建立原始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)，細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)應(yīng)包括：細(xì)胞原始來(lái)源（核型分析，致性）、群體倍增數(shù)、傳代譜系、細(xì)胞是否為單一純化細(xì)胞系、制備方法、最適保存條件等。
|
| 29. 生產(chǎn)、維修、檢驗(yàn)和動(dòng)物飼養(yǎng)的操作人員、管理人員，應(yīng)接種相應(yīng)疫苗并定期進(jìn)行體檢。 |
| 30.
患有傳染病、皮膚病、皮膚有傷口者和對(duì)制品質(zhì)量產(chǎn)生潛在的不得影響的人員，均不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行操作或進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)。 |
| 31.
生產(chǎn)生物制品的潔凈區(qū)和需要消毒的區(qū)域，應(yīng)選擇使用一種以上的消毒方式，定期輪換使用，并進(jìn)行檢測(cè)，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。
|
| 32. 在含有霍亂、鼠疫菌、 HIV
、乙肝病毒等高危病原體的生產(chǎn)操作結(jié)束後，對(duì)可疑的污染物品應(yīng)在原位消毒，并單獨(dú)滅菌後，方可移出工作區(qū)。 |
| 33.
在生產(chǎn)日內(nèi)，沒(méi)有經(jīng)過(guò)明確規(guī)定的去污措施，生產(chǎn)人員不得由操作活微生物或動(dòng)物的區(qū)域到操作其他制品或微生物的區(qū)域。與生產(chǎn)過(guò)程無(wú)關(guān)的人員不應(yīng)進(jìn)入生產(chǎn)控制區(qū)，必須進(jìn)入時(shí)，要穿著無(wú)菌防護(hù)服。
|
| 34. 從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)與動(dòng)物飼養(yǎng)人員分開(kāi)。 |
| 35. 生物制品應(yīng)嚴(yán)格按照《中國(guó)生物制品規(guī)程》或國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的工藝方法生產(chǎn)。 |
| 36.
對(duì)生物制品原材料、原液、半成品及成品應(yīng)嚴(yán)格按照《中國(guó)生物制品規(guī)程》或國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢定。
|
| 37. 生物制品生產(chǎn)應(yīng)按照（中國(guó)生物制品規(guī)程》中的 " 生物制品的分批規(guī)程 " 分批和編寫批號(hào)。 |
| 38. 生物制品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)由國(guó)家藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)統(tǒng)一制備、標(biāo)化和分發(fā)。生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品制備其工作品標(biāo)準(zhǔn)。
|
| 39.
生物制品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證部門應(yīng)獨(dú)立於生產(chǎn)管理部門，直屬企業(yè)負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)。必須能夠承擔(dān)物料、設(shè)備、質(zhì)量檢驗(yàn)、銷售及不良反應(yīng)的監(jiān)督與管理。生產(chǎn)質(zhì)量管理及質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果均符合要求的制品主可出廠。
|
| 六、放射性藥品 |
| 1.
負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)人、生產(chǎn)和質(zhì)量管理的部門負(fù)責(zé)人應(yīng)具有核醫(yī)學(xué)、核藥學(xué)專業(yè)知識(shí)及放射性藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。
|
| 2. 從事質(zhì)量檢驗(yàn)的人員應(yīng)經(jīng)放射性藥品檢驗(yàn)技術(shù)培訓(xùn)，并取得崗位操作證書(shū)。 |
| 3. 從事生產(chǎn)操作的人員應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)及輻射防護(hù)知識(shí)培訓(xùn)，并取得崗位操作證書(shū)。 |
| 4. 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)輻射防護(hù)管理機(jī)構(gòu)，其主要職責(zé)為： |
| （ 1 ）組織輻射防護(hù)法規(guī)的實(shí)施，開(kāi)展輻射防護(hù)知識(shí)的宣傳、教育和法規(guī)培訓(xùn)； |
| �。� 2 ）負(fù)責(zé)對(duì)輻射防護(hù)工作的監(jiān)督檢查； |
| �。� 3 ）及時(shí)向有關(guān)部門報(bào)告放射性事故，并協(xié)助調(diào)查處理。 |
| 5. 廠房應(yīng)符合國(guó)家關(guān)於輻射防護(hù)的有關(guān)規(guī)定，并獲得放射性同位素工作許可證。 |
| 6.
放射性藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求同無(wú)菌藥品、非無(wú)菌藥品和原料藥中的規(guī)定；放射免疫分析藥盒各組分的制備應(yīng)在
300,000 級(jí)條件下進(jìn)行。 |
| 7.
操作放射核素工作場(chǎng)所的地面、工作臺(tái)應(yīng)使用便於去污的材料；操作放射性碘及其它揮發(fā)性放射性核素應(yīng)在通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行，通風(fēng)櫥的技術(shù)指標(biāo)應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。
|
| 8.
含不同核素的放射性藥品生產(chǎn)區(qū)必須嚴(yán)格分開(kāi)。放射性工作區(qū)應(yīng)與非放射性工作區(qū)有效隔離。應(yīng)在污染源周圍劃出防護(hù)監(jiān)測(cè)區(qū)并定期監(jiān)測(cè)。
|
| 9. 生產(chǎn)區(qū)出入口應(yīng)設(shè)置去污洗滌、更衣設(shè)施，出口處應(yīng)設(shè)置放射性劑量檢測(cè)設(shè)備。 |
| 10.
貯存放射性物質(zhì)的場(chǎng)所應(yīng)安全、可靠、便利，有明顯的放射性標(biāo)志，具有防火、防盜、防泄漏等安全防護(hù)設(shè)施，并符合輻射防護(hù)的要求。
|
| 11. 重復(fù)使用的放射性物質(zhì)包裝容器應(yīng)有專用的去污處理場(chǎng)所。 |
| 12. 必須具備與放射性藥品和產(chǎn)和質(zhì)量控制相適應(yīng)的其它設(shè)施。 |
| 13. 放射性核素、標(biāo)準(zhǔn)放射源應(yīng)專庫(kù)或?qū)９翊娣�，專人保管，專�?cè)登記。 |
| 14. 標(biāo)簽應(yīng)按放射性藥品的特殊規(guī)定印制。 |
| 15. 放射性藥品的外包裝材料應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)輻射防護(hù)的規(guī)定。 |
| 16. 從事放射性藥品生產(chǎn)人員的體表、衣物及工作場(chǎng)所的設(shè)備、墻壁、地面的表面污染程序，應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。
|
| 17.
從事放射性藥品生產(chǎn)人員，應(yīng)根據(jù)不同工種需要，配備工作服、工作帽、手套和口罩。甲、乙級(jí)工作場(chǎng)所還應(yīng)配備工作鞋、襪、附加工作服等防護(hù)用品。生產(chǎn)人員在可能受到放射性氣體、蒸汽污染的工作場(chǎng)所工作時(shí)，應(yīng)供給高效能的口罩；在嚴(yán)重污染的條件下，應(yīng)根據(jù)需要供給呼吸面罩、隔絕式呼吸器、氣衣等裝備。
|
| 18.
從事放射性藥品生產(chǎn)人員的工作服清洗前應(yīng)進(jìn)行放射性污染檢測(cè)，已被污染的工作服應(yīng)作特殊處理或按放射性廢物處理。 |
| 19. 被放射性污染的場(chǎng)所應(yīng)在防護(hù)人員監(jiān)督下進(jìn)行專業(yè)清理，檢測(cè)合格後方可繼續(xù)使用。 |
| 20. 放射性工作區(qū)應(yīng)設(shè)置盛放放射性廢物的容器，放射性廢物應(yīng)按國(guó)家有關(guān)規(guī)定處理。 |
| 21. 放射性廢液、廢氣排放前應(yīng)采取相應(yīng)凈化處理措施，排放標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。 |
| 22. 應(yīng)按總則規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證工作，并增加輻射防護(hù)效果、通風(fēng)櫥技術(shù)指標(biāo)、廢氣、廢液排放等驗(yàn)證工作。 |
| 23. 必須建立批記錄，內(nèi)容包括：批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄等。 |
| 24. 必須建立放射性核素的貯存、領(lǐng)取、使用、歸還制度，并有記錄。 |
| 25. 必須建立嚴(yán)格的輻射防護(hù)監(jiān)督檢查制度，并有記錄。 |
| 26. 必須建立放射性廢液、廢氣、固體廢物處理制度，并有記錄。 |
| 27. 放射性藥品分內(nèi)、外包裝。外包裝應(yīng)貼有標(biāo)簽和放射性藥品標(biāo)志，并附使用說(shuō)明書(shū)；內(nèi)包裝必須貼有標(biāo)簽。 |
| 28. 運(yùn)輸放射性藥品或核素的空容器，必須按國(guó)家有關(guān)規(guī)定進(jìn)行包裝、劑量檢測(cè)并有記錄。 |
| 29. 放射性藥品的包裝和運(yùn)輸應(yīng)具有與放射劑量相適應(yīng)的防護(hù)裝置。 |
| 30. 放射性藥品出廠前必須進(jìn)行輻射防護(hù)安全檢查。 |
| 31. 即時(shí)標(biāo)記放射性藥品應(yīng)配備專用運(yùn)輸工具。 |
| 32. 發(fā)現(xiàn)射線對(duì)患者超劑量的危害，應(yīng)及時(shí)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告。 |
| 七、中藥制劑 |
| 1. 主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負(fù)責(zé)人必須具有中藥專業(yè)知識(shí)。 |
| 2. 中藥才、中藥飲片驗(yàn)收人員應(yīng)經(jīng)相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，具備識(shí)別藥材真?zhèn)�、�?yōu)劣的技能。 |
| 3.
非創(chuàng)傷面外用藥制劑及其它特殊中藥制劑的生產(chǎn)廠房門窗應(yīng)能密閉，必要時(shí)有良好的除濕、排風(fēng)、除塵、降溫等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)叁照潔凈（室）區(qū)管理。
|
|
用於直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過(guò)篩等的廠房應(yīng)能密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)叁照潔凈（室）區(qū)管理。
|
| 其它中藥制劑生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度別級(jí)要求同無(wú)菌藥品、非無(wú)菌藥品中相關(guān)要求。 |
| 4. 中藥材的庫(kù)房應(yīng)分別設(shè)置原料庫(kù)與凈料庫(kù)，毒性藥材、貴細(xì)藥材應(yīng)分別設(shè)置專庫(kù)或?qū)９瘛? |
| 5. 非潔凈廠房地面、墻壁、天棚等內(nèi)表面應(yīng)平整，易於清潔，不易脫落，無(wú)霉跡，應(yīng)對(duì)加工生產(chǎn)不造成污染。 |
| 6. 凈選藥材的廠房?jī)?nèi)應(yīng)設(shè)揀選工作臺(tái)，工作臺(tái)表面應(yīng)平整、不易產(chǎn)生脫落物。 |
| 7. 中藥材炮制中的蒸、炒、炙、煅等廠房應(yīng)與其生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，并有良好的通風(fēng)、除塵、除煙、降溫等設(shè)施。 |
| 8. 中藥材、中藥飲片的提取、濃縮等廠房應(yīng)與其生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，并有良好的排風(fēng)及防止污染和交叉污染等設(shè)施。
|
| 9. 中藥材篩選、切制、粉碎等生產(chǎn)操作的廠房應(yīng)安裝捕吸塵等設(shè)施。 |
| 10. 與藥品直接接觸的工具、容器應(yīng)表面整潔，易清洗消毒，不易產(chǎn)生脫落物。 |
| 11. 進(jìn)口中藥材、中藥飲片應(yīng)有口岸藥檢所的藥品檢驗(yàn)報(bào)告。 |
| 12.
購(gòu)入的中藥材、中藥飲片應(yīng)有詳細(xì)記錄，每件包裝上應(yīng)附有明顯標(biāo)記，標(biāo)明品名、規(guī)格、數(shù)量、產(chǎn)地、來(lái)源采收（加工）日期。毒性藥材、易燃易爆等藥材外包裝上應(yīng)有明顯的規(guī)定標(biāo)志。
|
| 13. 中藥材使用前須按規(guī)定進(jìn)行揀選、整理、剪切、炮制、洗滌等加工。需要浸潤(rùn)的要做到藥透水盡。 |
| 14. 中藥材、中藥飲片的儲(chǔ)存應(yīng)便於養(yǎng)護(hù)。 |
| 15. 批的劃分原則： |
| �。� 1
）固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。如采用分次混合，經(jīng)驗(yàn)證，在規(guī)定限度內(nèi)所生產(chǎn)一定數(shù)量的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。
|
| �。� 2
）液體制劑、膏滋、浸膏、流浸膏等以灌裝（封）前經(jīng)同一臺(tái)混合設(shè)備最後一次混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 |
| 16. 生產(chǎn)中所需貴細(xì)、毒性藥材、中藥飲片，須按規(guī)定監(jiān)控投料，并有記錄。 |
| 17. 中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)采取以下防止交叉污染和混淆的措施； |
| �。� 1 ）中藥材不能直接接觸地面。 |
| （ 2 ）含有毒性藥材的藥品生產(chǎn)操作，應(yīng)有防止交叉污染的特殊措施。 |
| �。� 3 ）揀選後藥材的洗滌應(yīng)使用流動(dòng)水，用過(guò)的水不得用於洗滌其它藥材。不同的藥材不宜在一起洗滌。 |
| �。� 4 ）洗滌及切制後的藥材和炮制品不得露天干燥。 |
| 18. 中藥材、中間產(chǎn)品、成品的滅菌方法應(yīng)以不改變質(zhì)量為原則。 |
| 19. 中藥材、中藥飲片清洗、浸潤(rùn)、提取工藝用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低於飲用水標(biāo)準(zhǔn)。 |
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